近日，中国科学技术大学的尤业字、洪春雁、王龙海、肖峻及陈光作为共同通讯作者，在《Nature Nanotechnology》（IF=381）上在线发表了一项研究论文，题为“Autophagosomes coated in situ with nanodots act as personalized cancer vaccines”。该研究中，作者们首先合成了具有专一结合能力的功能性Ti2NX纳米点，专门针对磷脂酰肌醇-4-磷酸（PI4P）。这些纳米点能够捕获并包裹自噬体，从而形成稳定的纳米点包裹自噬体（nanodot-coated autophagosome，NCAP）。通过免疫荧光和透射电镜的观察，研究发现，NCAP与溶酶体或多泡体（multivesicular bodies，MVBs）的融合被阻断，导致NCAP的积累，从而引发细胞焦亡和膜破裂，最终使得NCAP逸出。这使得研究人员能够轻松制备NCAP。

接下来，作者在体外实验及小鼠癌症模型中验证了NCAP能够激活免疫细胞，并引发有效的免疫反应，成功清除原发性及远端肿瘤，并为治疗个体提供了长期免疫监视保护。这一工作为在体内直接形成个性化自噬体癌症疫苗开辟了新的方法，为肿瘤治疗提供了极具前景的战略。

在这项研究中，作者使用了汉恒生物提供的自噬双标腺病毒（HBAD-mRFP-EGFP-LC3）来判断自噬体及其溶酶体的形成。值得一提的是，研究成果表明Ti2NX纳米点能够有效捕获和包裹自噬体，生成稳定的NCAP。

研究成果一：Ti2NX纳米点的作用

首先，研究团队通过对多层Ti2AIN的逐步蚀刻与剥离制作了尺寸为3nm的Ti2NX纳米点，这些纳米点展示了对PI4P的独特结合能力。为了确认Ti2NX纳米点是否能阻断自噬体与溶酶体的融合，研究者将自噬双标腺病毒转染至癌细胞中，结果显示Ti2NX处理组中观察到更多黄色斑点，只有少量红色斑点，这表明纳米点成功阻断了自噬体和溶酶体的融合。透射电镜的观察进一步验证了这一点，显示处理后的自噬体与溶酶体/MVBs的融合显著减少。

通常，自噬体即使不与溶酶体融合也难以从肿瘤细胞中逸出。透射电镜观察结果显示，大多数NCAP出现在细胞外空间，证明其能够成功从癌细胞中逃逸。研究表明，自噬体通常会通过溶酶体或MVBs运输细胞废物，当融合被阻断时，细胞内压力增加，最终导致细胞焦亡并释放NCAP。

研究成果二：NCAP的免疫激活作用

NCAP向淋巴结的转运和与抗原呈递细胞的相互作用对于后续的免疫激活至关重要。研究人员制备了同种异体细胞NCAP疫苗，并使用CFDA荧光标记其在淋巴结内的浸润情况。结果显示，在皮下注射NCAP后120小时，淋巴结内强烈荧光可见，主要器官内则几乎没有。

为了确认NCAP能否有效转运至淋巴结并激活局部免疫反应，研究团队通过流式细胞术分析淋巴结中的CFDA信号。与普通自噬体相比，NCAP进入树突状细胞（DCs）的能力显著增强，并且浸润CD8+和CD4+T细胞的比例也有所提升。研究表明，NCAP能够更有效地与迁移DCs识别，并向T细胞释放抗原，激活特异性免疫反应。

研究成果三：Self-NCAP疫苗的开发与免疫效果

由于外源性肿瘤生成的NCAP不含有患者特异性肿瘤抗原，特异性免疫反应有限。为此，研究者将Ti2NX直接注射至小鼠肿瘤中，捕获肿瘤内自噬体，生成自体NCAP（Self-NCAP）。后续研究通过LC3B标记和透射电镜验证Self-NCAP的成功生成，并评估其抗肿瘤能力。结果显示，Self-NCAP显著优于传统自噬体及其他治疗方式，能够消除原发和远端肿瘤，显示出良好的治疗效果。

此外，治疗后的淋巴结中，Self-NCAP组的IFN-γ+CD8+T细胞比例明显高于对照组，表明免疫监视状态加强。Self-NCAP疫苗还能够激活长期免疫记忆，为治愈的小鼠提供持久的保护。

总结

综上所述，研究开发了一种利用功能性Ti2NX纳米点在肿瘤内原位生成个性化自噬体癌症疫苗（Self-NCAP）的有效方法。这一创新策略不仅提高了肿瘤治疗效果，也为提供长期免疫监视奠定了基础，为癌症治疗打开了新的视野。这种技术极具潜力，将对未来个性化癌症疫苗的研发产生重要影响，值得关注。

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